摘自:刘湘源,郑晓娟.尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键.北京大学学报(医学版),2012,44(2):168-170 难治性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后、出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石,常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。临床上,难治性痛风患者越来越多见,临床医师易忽视尿酸“持续达标”治疗的重要性。 一、难治性痛风应受重视 随着人民生活水平的提高,痛风患病率逐年增加,在我国男性和女性分别达1.26%~1.59%和0.3%~0.36%,而难治性痛风约占痛风总人数的1%,如在美国约610万例的痛风患者中,难治者约有5万例左右。难治性痛风患者的血尿酸水平难以达标,关节炎反复发作而对常规镇痛药疗效不佳,多伴痛风石形成、关节畸形、肾功不全、高血压、糖尿病及冠心病等,给患者带来巨大痛苦,并影响患者的生活质量和寿命。 二、“持续达标”治疗的提出 “持续达标”含“持续”和 “达标”两层含义,“持续”指降尿酸的持续,疗程需数年、数十年乃至终身,病程越长,体内痛风石越多,降尿酸持续时间可能越长。“达标”即“达到血尿酸控制标准”,对于一般的痛风而言,理想的血尿酸目标值为<6mg/dl(360umol/L),而对于难治性患者,应控制在4mg/dl以下,这可为患者带来如下益处:(1)关节炎急性发作频率降低。Becke 等的研究显示,血尿酸>8mg/dl的756例痛风患者用非布索坦120mg/d 1年使血尿酸持续达标后,因痛风急性发作所需治疗的患者比例从23%降至6%。(2)痛风石溶解快。血尿酸水平与尿酸结石溶解速率呈线性负相关,达标治疗后有助于痛风石的快速溶解。血尿酸在6.1~7mg/dl、5.1~6.0mg/dl、4.1~5.0 mg/dl和<4 mg/dl痛风患者的痛风石溶解速度分别为(0.53 ± 0.59)mm/月、(0.77±0.41)mm/月、(0.99 ± 0.50)mm/月和(1.52 ± 0.67)mm/月。(3)有助于减慢肾功不全的进展。如采用高剂量别嘌呤醇治疗伴慢性肾功不全的痛风患者使血尿酸持续达标后,肾功恶化需长期透析患者的比例从46.1%(对照组)降至16%。(4)改善合并心衰患者的预后。针对25,090例痛风患者的回顾性研究发现,连续服30d以上的别嘌呤醇可使伴心衰痛风患者的心衰再入院率及全因死亡率明显下降(调整后的RR值分别为0.69和0.74) 。 三、尿酸“持续达标”的策略 对于难治性痛风患者,首先要强调非药物疗法,并贯穿治疗的始终,如严格控制高嘌呤饮食、软饮料和果糖,禁饮啤酒和白酒,多饮水(饮水量应使24小时尿量超过2000ml)和碱化尿液(使尿pH值维持在6.2~6.8)等。另外,药物疗法中有不少需强调的地方。 1.关于已有药物的剂量 多数临床医师使用抑制尿酸合成药别嘌醇的常规剂量为300mg/d,其主要目的是避免致死性过敏综合症的发生等,然而,多数研究显示,长期中低剂量的别嘌醇并不能降低致死性过敏综合症的发生,且降尿酸疗效不佳,不过,从低剂量如50~100 mg/d起始用药,逐步增加剂量可能降低致死性过敏综合症的风险,但最高剂量可达800~900mg/d 。在高剂量下,疗效明显增加,而不良反应并未增加。同样,其他降尿酸药如苯溴马隆等在严格监测不良反应的基础上,也可从小剂量逐步增加剂量,最终也可超过常规剂量,以使血尿酸达标。 2. 提倡用“一箭双(三)雕”药 不少药物在降血压、降血脂和(或)降血糖同时也能降低血尿酸,而有“一箭双雕”甚至“一箭三雕”的作用。氯沙坦和非诺贝特在分别降压和降甘油三酯的同时,可通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~30%,它们还分别有增高尿pH 值不增加尿路结晶及有抗炎特性而不诱发痛风急性发作的优势,分别适于合并高血压和高甘油三酯血症的痛风患者。阿托伐他汀在降低血胆固醇水平同时,也可通过抑制尿酸合成而使血尿酸降低6.4%~8.2%,适于合并高胆固醇血症的痛风患者。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同时,还以剂量依赖性的方式促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%,适于同时有糖尿病和高血脂症的痛风患者。 3.也要讲联合用药 对于单一用药无效或疗效不佳的患者,可通过联合用药提高降尿酸效果。联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合,如稳定剂量下的别嘌醇(200~600mg/d)分别与苯溴马隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄药)的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇,RDEA594(600mg/d)与非布索坦(40~80mg/d)联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。当然,也可以有其他方式的药物联合,如两种抑制尿酸合成药间的联合,别嘌醇(100~300mg/d)与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208(20~80mg/d)联合比单用别嘌醇使更多痛风患者的尿酸水平达标,并随两种药物剂量的增加而达标率增加。以上这些药物还可与那些降尿酸作用相对较弱的“一箭双(三)雕”药物联合。 4.对新型降尿酸药的期待 (1)抑制尿酸合成新药——非布索坦。非布索坦的降尿酸作用明显强于别嘌醇,服用3~5年仍有良好的疗效和安全性,尤适于有尿结石不能充分水化、尿酸产生过多、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者。(2)第二代促尿酸排泄药——尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594。该药的突出特点是肝毒性很小,其疗效与别嘌醇相当,对轻中度肾功不全者有效,诱发肾结石风险极低,无严重不良事件。(3)促进尿酸分解新药——普瑞凯希。该药降尿酸和溶解痛风石的速度快,可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。不过,价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用。 总之,难治性痛风治疗较为困难,无论采用哪一种或哪几种降尿酸药,越早达标,越持续达标,则预后越好,尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。值得注意的是,在难治性痛风降尿酸治疗早期,需预防痛风的急性发作。一方面,对于首次用降尿酸药者,应从小剂量逐步递增剂量;另一方面,可用小剂量秋水仙碱(0.5mg,tid)或非甾类抗炎药来预防急性发作,无效者可用生物制剂包括和抗白细胞介素-1和抗肿瘤坏死因子(TNF)α制剂,减轻关节发作带来的痛苦,并提高患者的依从性。 PDF文件见: 尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键.pdf(452 KB)
动作一: 上下摆手双臂平放在桌面上,手掌向下第一步:以腕关节为支点,手向上抬起,姿势类似向别人打招呼,尽量做到摆动的最大幅度第二步:以腕关节为支点,手逐渐放下,并低于腕关节平面,前臂有向前牵拉的感觉第三步:保持6秒钟放松动作二:左右摆手肘关节支撑在桌面上,手背面对自己第一步:以腕关节为支点,手向小指方向歪第二步:以腕关节为支点,手向大拇指方向倒,姿势如同摇手动作三:逐一对指第一步:用示指接触大拇指第二步:用中指接触大拇指第三步:用中无名指接触大拇指第四步:用小指接触大拇指动作四:握拳平展第一步:五指屈曲,握成拳头状第二步:五指放开,尽量伸直另外还可以晨起洗脸时用温水浸泡双手10至15分钟,同时用另只手揉捏关节部位,可有效缓解晨僵;有时间可以晚上睡觉前也做一遍;脚有肿痛的患者每晚以同样的方式做脚部的水浴。最后,推荐大家去买两个有弹性的握力小球,经常握其锻炼,可以有效增加手部力量,但注意不要过度。
糖皮质激素类药物常用的有甲强龙针剂、片剂(美卓乐),地塞米松针剂、片剂,强的松片、强的松龙片等。糖皮质激素在风湿免疫肾病科应用比较广泛,其疗效明显,副作用也比较多,大多数情况不能突然停药。我经常会被问到糖皮质激素该如何减量,下面仅就这个问题,谈一下自己的看法:1 对疾病的总体判断。急性病,病程短的,有自限性的,小于5天的激素就能将疾病治愈或渡过急性期的,这时可以考虑立即停药。如果原发病是反复发作的慢性病,或五天的激素并不能将原发病达到临床治愈,此时不能立即停药。比如说突发的药物过敏,急性期很短,此时停用引起过敏的药物后加用激素,急性症状会很快控制,那么症状基本控制后就可以停用激素,续贯其他疗法。慢性病如狼疮,病因不清,激素仅仅是对症治疗,需要长期抗炎,所以激素不能骤停。2 适应性减量 原发病已经达到临床治愈,化验指标正常,这时因为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴已经受到抑制,此时突然停药,机体会引起较大变化,机体可能不能适应这种变化而出现问题,比如“戒断综合征”。此时缓慢减量是为了恢复机体的适应性,缓慢是为了给机体赢得适应的时间,如果适应成功那么减量成功。这个适应时间一般为3~7天,所以可以每3~7天减量一次,直到停药。如果机体不能恢复自身分泌激素的功能,那么这颗激素就不能撤减,此时用激素跟原发病已没有多大的关系,已经称为一种“替代”疗法。3治疗性减量 原发病还没有完全控制,这时我的经验是以60%为基准,比如血沉治疗前为100mm/h,那么治疗达到40mm/h时就可以考虑减量,依次类推,再下降60%,再减。激素冲击治疗,也应该按这个方法,并不是所有的冲击都是直接由0.5~1g减为40~80mg的维持剂量。如果冲击3~5天后,炎症指标没有有效改善,或临床医生还准备再冲击,此时应进行过渡性治疗,500*3d→200*2~3d→80mg。道理很简单,机体喜欢平稳,过渡波动本身就是一种损伤。二次冲击实际上是一种亡羊补牢。如果有把握冲击一次就成功,或疾病已度过急性期迅速缓解,可以直接减到足量维持。4 注意延迟效应。比如用激素达到临床指标阴性,此时激素用量可能就已经超了,因为机体对药物的反应有一个延迟过程,所以我定位为60%,而不是等到100%。5 学会坚持和适可而止。比如蛋白尿,激素足量治疗4周无效,可以延长到8周,再没效延长到12周,可能因为坚持而收效。但如果12周还是无效,就要适可而止。激素是抗炎的,已产生的炎症介质可能存在1~3个月,所以3个月内有抗炎指征。3个月后激素还未见效,那么这种蛋白尿就不是抗炎能解决的了,不要再强用激素。(慢作用药观察周期一般为1~3个月,所以,评价慢作用药有没有效,最长可以观察3个周期即3~9个月)6每次减量。治疗性减量,减掉的剂量一般为先前剂量的5~10%,适应性减量可以为25%,不建议超过50%。7最小维持剂量。有些患者有个最小维持量,激素到了一定的程度就减不下来,稍减一点就发热、关节痛、血小板下降等。此时分两种情况:1)减量后症状在一周后缓解,说明减量成功,但减的量太多。可以试着减更少的量(每天减1/4片或更少,或采用隔日服,或隔日减1/4片等);2)减量后症状一周后不缓解还继续加重,说明原发病没有控制好,减量不成功。此时如果原发病重新活动激素可能要加倍后然后再慢慢减。碰到这种情况,加其它手段,只要有一线希望,激素就要想办法减。8维持时间。维持治疗时(原发病稳定或相对稳定)激素改变的时间以月计,一般1~3个月改变一次。9长期治疗。1)激素依赖,替代治疗,为的是维持生理需要量;2)激素有效,其它手段效不佳需要长期维持治疗,激素已达到最小维持剂量;这两种情况激素都减不下来。10中医中药。有些人对有些药没效,多数存在对药物的“抵抗”,或者是本身体质太弱。药物都是通过自身起作用的,自己太弱了,用再好的药也没效。激素副作用多,也是因为他是外来的,不是人体通过自己的调节自己分泌的。用中药,以扶正为主,免疫抑制,西药够多了。以上是我自己应用糖皮质激素的几点经验,临床千变万化,应具体情况具体分析。具体的数字没有经过统计学研究,也没有循证学依据,如有不同建议,希望回帖交流。2011.8.23 再谈激素应用指征1 我一直强调急性指标,如CRP、铁蛋白、血气分析等反映即时相的指标,没有这些急性指标,我们就不要首先考虑激素,包括生物制剂。血沉高我一般都把它归到慢性指标中,慢性指标高,就要用慢作用药。减量时也要重视急性指标,急性指标正常了就要考虑减。治疗过程中本来就有个延迟效应,如果等慢性指标都正常了,大部分时候激素都过量了。2 感染导致CRP升高,导致免疫炎症反应 ,对机体造成影响,特别是有重要脏器受累,出现功能异常时,可以用激素,用的好,不但不会让感染扩散,还会相得益彰。不过临床就是临床,有些时候我就是告诉你了,你还是把握不了,这也就是为什么专家的经验在循证学里被列为第五类证据,但临床中却不能被一类证据取代。3不要死认激素。很多疾病,特别是慢性病单用激素往往不解决问题,所以经常是激素减下来,毛病就又发了,这时候很多人会把激素加回去,其它手段没有,还是激素,这样不行。在你最初用激素的时候如果没有考虑将来减量的问题,我劝你不要用。凡事预则立,不预则废。如果你被用激素了,你要问问医生,如果激素减不下来怎么办?激素更多的时候是用来救急的。4激素是没有办法的办法。
今天看到有病人对这个药有此担心,感觉过虑了。益赛普在治疗强直性脊柱炎和类风湿关节炎中,算是作用比较强的药物。它起效较快,大约10%病人甚至可在第一次注射后就表现出症状的显著缓解。而口服药物的起效普遍较慢,如甲氨蝶呤,一般大约1-2月才可以完全起效,而治疗强直性脊柱炎常用的柳氮磺胺吡啶的起效需要3-6月。在临床应用中,部分医师建议强直性脊柱炎需要足量使用益赛普3个月即停用,而多数情况下,口服药物可能刚开始起效。这时停用作用比较强的益赛普后,病人会感觉病情立马恶化。因此就有病人认为对此药产生了依赖。一般我个人的建议:强直性脊柱炎3月,类风湿关节炎6月的足量治疗,即50mg/周。随后采用25mg/周×3月;再25mg/2周×3月;最后25mg/3-4周×3月,最终停用。这仅是个人经验,这样做的好处,是采用逐渐减量的方法,总体花费不大。而病情可以得到长期的控制,逐渐停用后不会导致明显的复发现象。
随着医药科技的发展,临床上治疗风湿病的药物越来越多,尤其是治疗强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的生物制剂出现,给风湿病患者带来了福音。今天简单介绍一下目前临床上一些常用的抗风湿生物制剂。目前临床上经常使用的抗风湿生物制剂主要有恩利(依那西普),益赛普,强克,安百诺,修美乐(阿达木单抗),类克(英夫利昔单抗),雅美罗(妥珠单抗)等。接下来我就简单介绍一下这几种生物制剂。1、融合蛋白类家族(专业术语不用管具体什么意思):家族成员中主要有恩利(依那西普),益赛普,强克,安百诺。恩利(依那西普)是全球第一个全人源化可溶性肿瘤坏死因子(提到肿瘤坏死因子,不是说得了就是肿瘤病。我每次和病友讲到这个名词,他们对“肿瘤”二字特别敏感。肿瘤坏死因子是一种细胞因子,给这个因子取名为肿瘤坏死因子是因为最早发现它可以杀死肿瘤细胞。肿瘤坏死因子是一种炎症介质,换句话说,可能引起炎症)受体融合蛋白类生物制剂,1998年在国外上市,已经有17年的临床使用经验,有超过四百万患者年的循证医学证据,是由各位熟知的宇宙药厂-辉瑞制药公司生产。恩利主要用于治疗类风湿关节炎中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者,对包括甲氨蝶呤(如果不禁忌使用)在内的慢作用抗风湿药无效时,可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时,可降低关节损害进展率,并改善关节功能。强直性脊柱炎重度活动的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。益赛普、强克和安百诺是恩利(依那西普)的生物类似物,均是治疗类风湿和强直性脊柱炎的药物,适应症和恩利一样,分别由国内的制药公司中信国建、赛金药业和海正药业进行生产销售的,价格比进口的生物制剂低廉。 恩利,益赛普、强克和安百诺它们的用法一般是一周两次皮下注射或者一周一次皮下注射。2、单克隆抗体家族(这也是专业术语,不用管具体什么意思):家族成员中生物制剂主要有修美乐(阿达木单抗),类克(英夫利昔单抗),雅美罗(妥珠单抗)。2.1 修美乐(阿达木单抗):为抗人肿瘤坏死因子的人源化单克隆抗体,主要用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎,是由美国的艾博维制药公司生产的,每两周(14天)皮下注射单剂量40mg,该药包装就是40mg一支。2.2 类克(英夫利昔单抗):为人鼠嵌合型的单克隆抗体,主要治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎,以及克罗恩病(一种慢性肠炎),也有用于严重银屑病或银屑病关节炎的患者,它是由西安杨森公司进行生产销售的。使用剂量一般需根据患者体重计算。和修美乐皮下注射不同,类克要通过静脉滴注来治疗,因此需要在医院进行。。对于类风湿关节炎患者,首次3毫克/公斤(3mg/kg),60kg体重计算下来就需要180mg。类克1支是100mg,往往为了避免浪费,会给用两支即200mg。在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量,对于疗效不佳者,可考虑剂量调整至10mg/kg,和/或将用药间隔调整为4周.对于强直性脊柱炎患者,首次5mg/kg,然后,在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。但值得注意的是,偶尔会有发生过敏反应,所以一般滴注时先注射一支地塞米松,防止过敏反应。总结一下类克用法,除了第一次和第二次隔两周外,打完第二次需再等一个月才能打第三次。第四次以后,类风湿关节炎是每两月打一次,强直性脊柱炎是每一个半月打一次。2.3 雅美罗(托珠单抗注射液):为重组人源化抗人白介素-6受体单克隆抗体,适应症为治疗类风湿性关节炎,是由罗氏制药公司进行生产销售的,用法用量为8mg/kg(具体用量根据体重计算,比如体重50公斤,需要的雅美罗是50Kg*8mg/Kg=400mg),需要在医院进行静脉滴注。该药用法是每月治疗1次。上述几种生物制剂,各自有其优势。疗效常好于口服药物治疗。但是使用生物制剂前,一定要做好结核的筛查以及病毒性肝炎筛查。只有符合条件的患者才可以进行生物制剂治疗。以上就是对几种常用生物制剂的简单介绍,希望能够给您带来帮助,如需想了解更多,欢迎留言和咨询。
1、急性单关节炎:急性单关节炎指非常迅速(几秒或几分钟)发作的,或急性发作的(几小时至一周内)单个关节疼痛、肿胀和(或)功能障碍,常见的疾病有以下数种。 (1)创伤性:如骨折、关节腔积血或游离体。对该类病人可以询问病史,关节腔穿刺或x线片检查做出诊断。 (2)感染性关节炎:病变关节表现为红、肿、热、痛和活动受限。大关节受累比小关节多见,常伴随发热、白细胞增高和C-反应蛋白增高。常见病原体有葡萄球菌、淋球菌及革兰氏阴性菌等。关节穿刺液混浊,白细胞增高,及细菌学检查阳性可确立诊断。 (3)痛风性关节炎:通常以急性关节炎发病,75%的患者以拇指,跖趾关节为首发部位具有特征性。病变关节及周围软组织表现红、肿、热和剧痛拒按,常被误认为其他疾病,痛风性关节炎呈自限性和复发性。滑液检出尿酸盐结晶有确诊价值。 (4)炎性关节炎:赖特综合征和其他反应性关节炎有时表现为急性关节炎,并限于个别关节,如在膝关节可有大量炎性液体而无细菌。患者发病前的肠道或泌尿感染,伴发发热、结膜炎、尿道炎、龟头炎和溢脓性皮肤角化病等可做出诊断。 (5)骨关节炎:膝关节骨关节炎患者突发一侧膝关节肿胀、疼痛和活动受限,滑液呈正常或轻度炎症反应,x线片有骨赘、硬化和关节间隙狭窄可成立骨关节炎诊断。2、慢性单关节炎:呈缓慢发病,病程持续1个月或更长。和该类关节炎有关的原因很多,值得注意的有以下几种疾病。(1)结核性关节炎:诊断该关节炎要连续关节x线片,结核菌素试验, 甚至滑膜活检证据。 (2)强直性脊柱炎:该病为中轴关节疾病。可是,几乎全部儿童强直性脊柱炎和部分成人患者是以外周关节炎作为首发部位,表现为某个关节炎,如膝或踝。骶髂关节x线片或CT检查可帮助明确诊断。(3)银屑病关节炎:遇见难以用其他疾病解释的单关节炎,应注意询问患者的银屑病史,详细检查尚未被患者发现的银屑疹,如头皮、脐或肛周。有典型银屑病并发的关节炎可诊断银屑病关节炎。(4)色素性绒毛结节性滑膜炎:该病为比较常见的一种滑膜病变,有人认为属于肿瘤性质,为由很多绒毛和结节状突起粘着而成的肿块。关节穿刺常为深色血清血性滑液,可提示诊断。(5)骨关节炎:该病可表现为缓慢发病,长期限于单个关节的疼痛和(或)肿胀,如在膝、髋关节。滑液正常或呈轻度炎性反应,X线片有增生表现,类风湿因子阴性,血沉不快均为其特点。 3、急性或慢性多关节受累关节超过4个称为多关节炎,其中最有代表性的为类风湿关节炎, 类风湿关节炎:该病为慢性、进行性、对称性、炎症性和破坏性外周关节疾病。四肢大小关节均可受累,尤其多发于近端指(趾)间、掌指(跖趾)、腕、肘、肩、膝和踝关节,及颞颌关节。早期关节肿胀、疼痛和发僵,晚期关节变形和残废,皮下结节和贫血等关节外表现常见。血沉、C-反应蛋白和类风湿因子异常增高,滑液呈炎性改变,以及x线片表现软骨和软骨下骨破坏为诊断的依据。(2)、银屑病关节炎:5%-42%的银屑病患者并发关节炎,其中15%为多关节型,和类风湿关节炎不易区别。但是,银屑病的多关节受累不及类风湿关节炎广泛,关节破坏程度不如类风湿严重,加之有银屑疹和类风湿因子阴性,都有助于和类风湿关节炎区别。(3)、慢性痛风性关节炎:该病患者反复发作,可由少关节或单关节受累,转变为多关节,甚至在四肢关节呈对称性分布。然而,这类患者常在病变关节处或其他部位,出现痛风结节,有的破溃流出白色石灰样物质。在滑液或痛风结节查出尿酸盐结晶为确诊依据。不能将血尿酸增高和痛风性关节炎等同看待。(4)、成人still病:高热、皮疹和关节痛(炎)为该病的三大特点。许多患者伴发咽痛、肌痛、淋巴结大、肝脾大,以及白细胞增高和血沉增快,不难和其他关节炎区别。(5)、系统性红斑狼疮关节受累:该病许多患者在发病初期出现多关节炎(病),尤其在手的小关节,如缺少皮疹如蝶斑,易误认为类风湿.。然而,该病典型的关节炎表现为疼痛剧烈,间断发作,和较少引起畸形。另外,对患者进行全身观察和有关血清抗核抗体谱检查,不难将该关节炎和其他关节炎区别。(6)骨关节炎:骨关节患者出现手、髋和膝等关节受累时,易误认为类风湿。然而,前者的手为骨性隆起,称为Heberden结节和Buchard结节,而类风湿是滑膜炎;骨关节炎的疼痛在使用过多时出现,休息后消失,而类风湿症状呈持续性;晨僵在骨关节炎不超过30分钟。在类风湿多超过1小时;血沉、C-反应蛋白和类风湿因子在骨关节炎为正常,而在类风湿多为异常;及X线片在骨关节炎为增生性改变,在类风湿则为破坏性改变。值得注意的是,骨关节炎患者可惟患类风湿关节炎,类风湿关节炎可引起继发性骨关节炎。因此,同时患以上二种疾病的患者并不少见。(7)其他:硬皮病、多肌炎、皮肌炎、多动脉炎、白塞病、炎性肠病、结节病、及细菌或病毒感染等疾病患者均可伴发多关节炎(痛)。由于以上各个疾病都有其特有临床表现,关节只是全身表现的一部分,一般不会造成误诊。
个人观点6条:1、痛风很痛苦:因为痛风发作疼痛难忍;2、痛风很可怕:因为痛风的多种并发症;3、痛风很无辜:因为多先天排尿酸障碍;4、痛风很无奈:因为痛风误诊误治太多;5、痛风很光荣:因为痛风是富贵病之一;6、痛风很光明:因为痛风研究发展快速。首届东方痛风论坛于2011年8月26日至8月28日在青岛胜利召开。本次会议主要有由风湿病、内分泌和肾脏病三个学科的专家共同参加研讨。取得了一下20个共同观点。1、痛风是指人体内的化学物质嘌呤代谢异常引起血尿酸增高,以关节炎、痛风石和肾脏病变等为主要表现的一类疾病。2、痛风好发于40~50 岁的男性,发病率持续升上,越来越年轻化,20岁的年轻小伙子也很多,但女性绝经期之前几乎从不得痛风。3、我国1958 年前很少,随着人民生活水平的提高,发病率才开始猛增,说明与饮食很有关系,常伴发肥胖、高脂血症、糖尿病和高血压病等富贵病共存,而痛风又是“富贵病”核心之一。4、痛风分为无症状期、急性期、间歇期和慢性期。无症状期长达数年至十数年,此时多有高尿酸血症。5、高嘌呤食物、饮酒、受冷或劳累等因素易诱发痛风急性发作,夜间发病较多,首次发作足第一跖趾关节最常 ( 50%~90% ),其次为足背、足跟、踝关节;5年左右膝关节发作;10左右手腕和掌指关节发作;第一次发作不会仅从上肢开始。6、发病关节局部发红、皮温升高、肿胀发亮、疼痛剧烈难忍,常伴有全身不适和发热。发作间期短者数周,长者5~10 年,半数于1年内复发,最终关节及其周围组织破坏致畸致残。7、单独查体发现尿酸升高,绝对不代表痛风,痛风一定要有关节红、肿。8、急性痛风性关节炎易误诊为化脓性关节炎、丹毒或淋巴管炎,以致滥用抗生素者非常普遍。9、假性痛风与痛风急性发作有颇多相似之处,但前者为焦磷酸钙结晶沉积关节而引起,女性略多于男性,好发年龄60 岁以上,多见于膝关节,血尿酸在正常水平。10、适当限制饮食对控制痛风急性发作和预防复发有重要意义。限制总热量防止过胖,饮食以米面碳水化合物为主,辅以适量蛋白质和低脂肪。11、避免高嘌呤食物如动物内脏、海鲜、酵母及啤酒等。但适量饮用葡萄酒对痛风无害、甚至有益处。12、多饮水2000毫升以上,以水、矿泉水、汽水和果汁等为好,不推荐浓茶、咖啡、碳酸饮料。13、不能只吃疏菜、水果,反而更容易痛风发作,应该适当补充牛奶、鸡蛋、精肉等蛋白质,豆制品也不是绝对禁忌,否则会因为饥饿、乳酸增加,痛风更容易发作。一些海产品对痛风发作没有影响,例如,海蜇头。14、痛风发作首选药物已经不再首选秋水仙碱,应该依次是非甾体抗炎药、糖皮质激素,秋水仙碱的用法用量明显减少,每日0.5-1mg即可。15、痛风发作禁用抗生素如青霉素和先锋霉素,不能使用苯溴马隆等降尿酸的药物,发作期和预防期用药截然不同。16、大约10%的高尿酸血症发展为痛风,所以,高尿酸血症与痛风不一样。痛风发作与高尿酸血症有关,血液尿酸水平的忽高忽低更容易引起痛风发作。17、无症状的高尿酸血症的危害是增加血管壁损伤,已经成为冠心病、心肌梗塞、脑梗死等的独立危险因素。18、大约90%的高尿酸血症主要是肾脏排泄功能障碍引起的,高嘌呤饮食只是雪上加霜,痛风发作期,有时候检查尿酸反而不高。19、痛风、肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病等,应该同时治疗,否则不佳,痛风早期发作不是疑难问题,关键是肾脏、血管的损伤和晚期的广泛关节变形更可怕。20、新的进展还有生物制剂,尿酸酶等可以快速溶化痛风结石,但容易过敏、效力不长。
经过数年诊疗复发胎停的患者,我有成功的喜悦,也有失败的创伤,其实更多的是喜悦,因为我给予的治疗,无数的患者喜获宝贝,在微信群里被病友们誉为“送子观音”,我诚惶诚恐。惊喜恐慌之余,我觉得该写点临床经验了,这些经验在教科书上不一定能获得,且不一定完全正确,也许写出来后,可以让其他医生和患者去印证,或者让我的学生去研究论证。经验一,对于初次就诊的复发性胎停、流产和死胎患者,要全面化验检查,尽可能找到原因。应该检查哪些项目?可通过加入《中国风湿病公众论坛》微信平台(微信号:liuxiangyuan2013-10)后,在左下方的键盘输入状态下,输入“3”或“胎停”,发送,即可自动获得所需要的检查项目,还有奔波几年下来的胎停患者总结的检查项目,非常详细,可以对照化验。强调的是,甲状腺功能、同型半胱氨酸、易栓组合(含狼疮抗凝物)、淋巴细胞亚群、抗核抗体、抗SSA和SSB抗体、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体、TORCH-IgM,D-二聚体,血小板聚集率、封闭抗体、夫妻双方染色体和HLA(人类白细胞抗原)等检查是非常重要的。经验二,如果出现NK细胞(自然杀伤细胞)比例增高或活性异常、封闭抗体阴性或夫妻双方HLA相同位点超过3个以上,而其他检查均正常,可行主动免疫,即把健康丈夫(如果有肝炎、梅毒和艾滋病等,则用第三方健康男性)的淋巴细胞注射到妻子的皮下,3~4周注射一次,四次为一个疗程,治疗前避孕,注射一个疗程后,复查封闭抗体水平,并在医生指导下怀孕,孕后可再巩固一个疗程。对于已经怀孕,封闭抗体为阴性,为防止胎停,也可以做主动免疫,每两周注射一次,如果复查转阳性,则可每个月注射一次,巩固几次即可。注射后如果出现局部皮肤瘙痒和灼痛感,属于正常反应,不要抓瘙,可用75%的酒精或轻轻按摩缓解。经验三,胎停患者的用药是很有讲究的,不同情况使用不同的药物。(1)有缺铁性贫血,月经量多,化验血清铁低者:可用速力菲或多糖铁复合物;(2)甲状腺功能检查TSH明显增高,而T3和T4正常或降低者,可使用优甲乐,(3)甲状腺自身抗体如抗TPO(甲状腺过氧化物酶抗体)增高,不一定处理或用硒酵母片;(4)对D-二聚体和血小板聚集率增高者,可用小剂量阿司匹林,(5)有妊娠反应、皮下瘀斑和贫血者可加爱乐维(复方制剂,每片含12种维生素、7种矿物质和微量元素,包括维生素A1.2mg、钙 0.125g、维生素B1 1.6mg、镁 0.1g、维生素B2 1.8mg、磷 0.125g、维生素B6 2.6mg、铜1mg、维生素B12 4.0ug,维生素D3 12.5ug,维生素E 15mg,叶酸0.8mg,锌7.5mg,铁60mg),(6)对于抗核抗体、抗磷脂抗体阳性或其他免疫异常者,可使用小剂量激素、羟氯喹、阿司匹林和低分子肝素。(7)对于蛋白S或蛋白C水平明显低下者,应使用低分子肝素,每次每公斤体重100U,注射1次为预防量,2次以上为治疗剂量。在使用过程中,密切观察涮牙出血情况、肝功能和骨密度,涮牙易出血不止者,需拉长肝素的注射间隔,出现以转氨酶增高为主的肝损害者,用易善复保肝,出现以瘀胆指标增高为主的肝损害者,则使用思美泰。法安明便宜,且诱发血小板减少的机率比较低,一般首选。(8)孕后检查CD56+细胞(NK细胞)、CD19+细胞(B细胞)比值明显增高(超过12%)者,且绒毛膜促性腺激素(HCG)翻倍不好(孕后最初4周,应每2天翻倍1次),可使用免疫球蛋白,第一周注射20g/d连续3次,第二周连续2次,第三周注射1次。注射免疫球蛋白时,应多喝水,防止血栓的形成。(2)抗SSA和抗SSB抗体阳性易出现新生儿狼疮、胎死宫内、胎儿水肿及胎儿心脏传导阻滞,对于有过类似患儿的孕妇再次妊娠,则发生率增高10倍,故需行如下防范:持续用羟氯喹,同时在孕第14周和18周用免疫球蛋白1g/kg.d静脉输入,口服甲强龙在孕期14周用32mg/d,第16周减至16mg/d,第24周减至8mg/d并维持。对于怀孕中胎儿出现了房室传导阻滞合并心肌炎、慢性心衰和或严重水肿改变,则用地塞米松4mg/d+血浆置换直到分娩。经验四,无胎心和胎芽的反复孕早期胎停者,应加强孕后1-2周的治疗。(1)用HCG 每日2000单位注射一次,直到HCG值增高10万以上;(2)黄体酮每日20-40mg注射1次,或用达芙通口服,用到孕12周后减量;(3)子宫内膜比较薄(低于8毫米),且雌激素水平低下,应使用补佳乐(戊酸雌二醇片)、人胎盘素或塞芬马通(塞阴道,消炎杀菌,最好晚上用),孕8周后逐步减少剂量。经验五,要妥善处理孕后阴道出血,因阴道出血很易引起孕妇们的恐慌,怕再次流产。(1)如果伴随腹痛,要做妇科超声,排除宫外孕;(2)如果无宫外孕,仅仅轻度流血,则可多休息,不要摔跤,洗澡水温不要过高,用肾上腺色棕片(肾上腺素的氧化衍生物,无拟肾上腺素作用,但能增强毛细血管对损伤的抵抗力,稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖,降低毛细血管通透性,增强受损毛细血管端的回缩作用,使血块不易从管壁脱落,从而缩短止血时间,但不影响凝血过程), 2粒,每日3次;(3)因低分子肝素过量引起的,可降低使用间隔,必要时,缓慢静脉注射鱼精蛋白(带正电荷,与肝素结合形成稳定的复合物,使肝素失去抗凝血作用)或去氨加压素(可使血浆中凝血因子VIII活力增加2-4倍,也使Von Willebrand因子抗原含量增加,释放出组织型纤维蛋白溶酶原激活因子,使出血时间缩短或正常化)。经验六,临床指标和表现有一定的规律性。(1)越是孕晚期出现的胎停或胎死宫内,越需要考虑抗磷脂综合征和凝血功能异常;(2)越是孕早期出现的胎停,越考虑免疫异常或子宫内环境问题或染色体和基因问题;(3)越是孕晚期,需要抗凝药物的剂量越大;(4)最常见的凝血指标和免疫学指标异常是蛋白S降低、血小板聚集率增高和抗β2糖蛋白-IgM增高,哪怕是低幅度的增高也会对胎儿有影响。(5)有注射低分子肝素的指证患者,使用时间越早,怀孕成功可能性越大,在夫妻交配的那天晚上开始注射低分子肝素应该是最早的了,各项指标明显异常者,甚至需要孕前提前1-2个月开始注射。(6)免疫亢进的患者,在使用中小剂量激素无效的情况下,可加用环孢素、硫唑嘌呤或他克莫司,前者诱发高血压、牙龈增生、肾损害、高尿酸和高血脂可能性较大,需要检测血药浓度,而硫唑嘌呤诱发再生障碍性贫血可能性大,用之前需要检测TPMT基因多态性,看看是否代谢正常,防止再障发生,他克莫司诱发糖尿病和感染的可能性较大,酌情选择使用。(7)胎停次数越多,越应好好检查,偶尔一次小月份的胎停也许是概率事件,但大月份的胎停和流产一定得重视,多数是有大问题的。
迄今为止,关于原发干燥综合征(primary Sjgren’s syndrome, pSS)患者血液系统异常及其在疾病中的意义方面的研究甚少。第一篇相关研究发表于1965年,Bloch对干燥综合征(Sjgren’s syndrome, SS)患者血液表现、血清蛋白浓度、自身抗体和免疫电泳进行了详细分析。而直到近30年以后才有了第二篇小系列(27例患者)报道,着重探讨了pSS的血液系统表现。最近10年,国内外相关报道逐渐增多,为研究SS发病机制、诊断标准和诊治提供了有力依据。SS患者可以出现各种各样的血液系统异常表现,包括贫血、血细胞减少、高γ球蛋白血症、单克隆免疫球蛋白病等。此外,SS患者也易发生恶性淋巴增殖性疾病,主要为B细胞来源的非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。贫血根据大多数文献报道,约四分之一SS患者有贫血,多为轻度正细胞正色素性贫血。Ramos-Casals对380例pSS患者研究发现,76例(20%)患者有贫血(血红蛋白<11g/L),而仅有15例(4%)为严重贫血(血红蛋白<9g/L)。93%(71例)患者为正细胞正色素性贫血,仅3例(4%)小细胞性贫血,2例(3%)大细胞性贫血。其中21例贫血患者病因明确,如消化道出血、慢性萎缩性胃炎、淋巴增殖性疾病、溶血性贫血等,但其他55例患者除pSS外未发现其它可能导致贫血的原因。此外,pSS患者也可出现其它类型贫血,例如溶血性贫血、再障、恶性贫血、骨髓增生异常综合征(难治性贫血伴环形铁粒幼细胞)以及纯红再障等,但十分少见。SS伴贫血者比不伴贫血者更易出现肾脏受累、皮肤血管炎、周围神经病变、抗核抗体、抗SSA、抗SSB、类风湿因子、冷球蛋白血症和低补体血症。白细胞减少文献报道30%SS患者的白细胞低于正常值,25%SS患者的嗜酸性粒细胞或淋巴细胞增多。Ramos-Casals研究发现,380例pSS患者中有59例(16%)白细胞减少(白细胞计数<4×109/L),严重的白细胞减少(<2×109/L)仅1例(0.2%)。而之前的文献系列研究报道总共877例患者白细胞减少的发生率为17%,也与此相似。单因素分析表明,与不伴白细胞减少者相比,pSS伴白细胞减少者的周围神经病变、抗SSA、抗SSB、类风湿因子、冷球蛋白血症和低补体血症发生率更高,但是多因素分析发现只有抗SSA和类风湿因子为有意义的自变量。CD4+ T淋巴细胞减少症CD4+ T淋巴细胞减少症主要表现为CD4+CD45RA+亚群减少,在pSS患者中并非罕见,据报道发生率约5%。CD4+ T淋巴细胞减少症在抗SSA阳性pSS中发病率为16%(6/37),而在抗SSA阴性SS或sicca syndrome中的发病率则为0。在pSS患者中只有抗SSA阳性者出现特发性CD4+ T淋巴细胞减少症,因此这一亚群SS患者容易发生NHL。血小板减少症Ramos-Casals发现380例pSS患者中有48例(13%)患血小板减少(血小板计数<150×109/L),其中大部分为轻度,11例(3%)为中度(<100×109/L),仅3例(0.4%)为重度(<50×109/L)。单因素分析发现pSS伴血小板减低者比血小板正常者更易出现肾脏受累、抗SSB阳性,多因素分析也证实两者均为有意义的自变量。而此前文献报道的共643例患者中血小板减少症的发生率为11%。单克隆免疫球蛋白病50%的SS患者白蛋白减少和多克隆球蛋白增高,三种主要免疫球蛋白皆可增高,以IgG最明显,也可有IgA和IgM增高,但较少见,程度也较轻。巨球蛋白或混合性冷球蛋白血症较少见,此类患者临床常有高粘滞综合征。淋巴增殖性疾病在自身免疫性疾病中,SS发生恶性淋巴增殖性疾病的几率最高,因此SS被认为是自身免疫和淋巴增殖疾病之间的十字路口。在最新的关于NHL在自身免疫病中发生率的大系列研究荟萃分析中,共纳入系统性红斑狼疮8700例(6项研究)、类风湿关节炎95104例(9项研究)及pSS 1300例(5项研究),发现NHL在pSS中的发生率最高,为18.8%,而系统性红斑狼疮为7.4%,类风湿关节炎仅3.9%。由于所依据的诊断标准不同,随诊时间不同,造成各研究中淋巴瘤的发生率和危险性不同。国内的观察表明我国SS合并淋巴瘤的发病率低于国外。此外,从诊断SS到发生NHL的时间长短也各不相同。我国大多数的SS患者合并有腺体外的系统性损害,故有必要密切随诊注意其演变为淋巴瘤的可能。当出现腮腺、脾脏、淋巴结的持续肿大,并有咳嗽、呼吸困难、单侧的肺部肿块以及持续性的雷诺现象时,须警惕淋巴瘤的出现。如上所述,实验室检查中的单克隆高r球蛋白血症、巨球蛋白血症、混合性冷球蛋白血症、IgM降低、B2微球蛋白升高、RF转阴也暗示着潜在的淋巴瘤可能。其它血液系统恶性肿瘤多发性骨髓瘤在SS中很罕见。曾有个例报道大唾液腺髓外IgG和IgA浆细胞瘤及原发性结性浆细胞瘤。其它血液系统恶性肿瘤如T细胞大颗粒性淋巴细胞性白血病、血管免疫母细胞性淋巴结病伴异常蛋白血症以及多中心性Castleman病也可见于SS患者。
北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源: 干燥综合征虽然不影响女性患者的生育能力(与正常女性基本相同),但与妊娠有互相影响,并可影响胎儿。一般来说,妊娠合并干燥综合征患者的胎盘,可作为靶器官而受到免疫损害,造成胎盘功能障碍,对妊娠产生影响。与继发性干燥综合征比较,原发性干燥综合征对妊娠的影响较小。Julkunen 等对21 例原发性干燥综合征患者的55 次妊娠与42 例健康妇女的94 次妊娠进行回顾性分析发现,原发性干燥综合征发生胎儿丢失的风险增加,但并不增加早产和胎儿生长迟缓的发生率。Takaya等对40 例原发性干燥综合征患者的117 次妊娠进行了分析,并与129 例健康妇女进行比较,发现自然流产率无显著性差异,但当干燥综合征患者伴系统性红斑狼疮时,自然流产率和早产率显著增加。继发性干燥综合征伴梅毒血清学试验假阳性、抗红细胞抗体阳性、血小板减少或激活的部分凝血活酶时间(APTT) 延长时,自然流产率显著增加。 1.干燥综合征对妊娠的影响 原发性干燥综合征合并抗磷脂综合征是不育、早产、溶血、肝酶升高、血小板低、子痫和胎盘血肿的高危因素,最危险的是引起胎盘缺血而导致胎儿丢失。原发性干燥综合征患者妊娠时,可导致胎儿及新生儿生长发育异常,如先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征和新生儿血色病等(以前两者多见)。抗SSA 和(或) 抗SSB抗体是先天性心脏传导阻滞 、新生儿狼疮综合征及新生儿血色病的致病因素,抗SSA和(或) 抗SSB抗体阳性患者妊娠易导致房室传导阻滞。研究表明,若孕妇血清中存在抗SSA抗体,则新生儿先天性心脏传导阻滞的发病率为2 %。干燥综合征患者中80%抗SSA 抗体阳性,50%抗SSB抗体阳性,抗SSA和SSB抗体存在于患有新生儿狼疮和完全性心脏传导阻滞婴儿的母亲血清中(无论其是否患干燥综合征),抗SSA抗体在孕期可通过胎盘传给胎儿,损害胎儿的心脏传导系统,引起完全性房室传导阻滞,患儿死亡率为30%,即使能存活,67%需安装心脏起搏器。2.妊娠对干燥综合征的影响 妊娠可使约30 %的干燥综合征患者病情加重。Feist等报道1 例干燥综合征妇女在2次妊娠过程中均有抗SSA和抗SSB 抗体水平升高,而流产和产后下降,妊娠期间,胎儿干细胞可通过胎盘,持续存在于母体循环中达数十年,这些微嵌合状态的细胞在靶组织中可转变为分化的细胞,而成为自身免疫病的攻击靶或成为激发自身免疫病的致病因素。 3.干燥综合征孕妇的处理 干燥综合征尚无根治方法,以对症治疗为主。在妊娠期间,应避免使用影响唾液腺分泌的药物如抗组胺药和阿托品等。伴明显内脏损害、血管炎、肾脏损害及其他结缔组织病时,建议终止妊娠,并进行激素和免疫抑制剂治疗。孕期对母亲与胎儿,产后对新生儿的严密监测十分重要,孕期需监测母亲的临床表现和实验室检查结果如抗体水平等,同时对高危孕妇进行胎儿心率的密切监测。产后需随访新生儿是否出现房室传导阻滞或结缔组织病的临床表现,对明确的先天性心脏传导阻滞胎儿行孕期治疗。Theander等报道了1 例原发性干燥综合征患者,抗SSA和SSB抗体阳性,孕19 周发现胎儿心动过缓及伴Ⅱ度房室传导阻滞。2天后给母亲用地塞米松(4mg/d),胎儿心率逐渐改善,治疗约6 周后恢复正常。Feist 等认为,对新生儿会发生先天性心脏传导阻滞的高危妊娠妇女,可安全用血浆置换和地塞米松(首选,可通过胎盘),这种预防性治疗应权衡利弊,因为新生儿先天性心脏传导阻滞在抗SSA抗体阳性的孕妇中发病率仅2 %,且激素有不良反应如胎儿体重减轻及左心室肥厚等。对分娩过先天性心脏传导阻滞患儿的抗SSA 抗体阳性的母亲应进行治疗,因再分娩先天性心脏传导阻滞患儿的危险性增高到16 %,可选用强的松口服。 4.干燥综合征患者的妊娠时机 (1)病情得到控制,处于稳定状态,(2)各项免疫指标正常或抗体滴度处于最低水平,(3)未服用药物或服用药物影响最小,(4)能做到孕期严密随诊。